DCM als Manifestation einer autoimmunen Diathese - Projektbeschreibung
Hintergrund
Primär vom Herzmuskelgewebe ausgehende Erkrankungen – die Kardiomyopathien – sind die dritthäufigste Ursache der Herzinsuffizienz. Die häufigste Form unter den Kardiomyopathien ist die dilatative Kardiomyopathie (DCM), bei der es zu einer Erweiterung der Herzhöhlen mit Funktionsverlust kommt. Als Ursache für die Entstehung der DCM wird ein multifaktorielles Geschehen aus familiären, autoimmunen und viralen Faktoren vermutet, aber auch die Beteiligung von Modifier-Genen bzw. Umweltfaktoren wird diskutiert. Familiäre Formen scheinen in bis zu 40 Prozent der Fälle die DCM auszumachen. Bei einem Teil dieser Patienten dürfte eine autoimmune Störung bzw. Fehlregulation vorliegen. Diese kann offenbar beim Einzelnen – getriggert durch eine besondere Verletzbarkeit des Myokards, z.B. infolge einer Infektion mit kardiotropen Viren, oder Umweltfaktoren – zur Ausbildung des Krankheitsbildes der inflammatorischen DCM führen.
Zielsetzung
Absicht dieses Teilprojektes ist es, das Verständnis der Pathogenese der DCM durch Antworten auf folgende Fragen zu verbessern, wobei eine ausführliche Familienanamese inkl. Stammbaum erhoben wird und in der zweiten Förderphase alle Familienangehörigen – soweit möglich – eingeschlossen werden. Besondere Fragestellungen sind:
- Gibt es in Familien mit DCM eine genetische Assoziation zu Autoimmunerkrankungen – Infektionserkrankungen?
- Gibt es neben einer genetischen Assoziation bzw. Prädisposition auch eine veränderte Regulation der Expression dieser Gene?
Umsetzung
Erster Meilenstein des Vorhabens war die Erfassung möglichst vieler Patienten mit DCM. In dieser Gruppe wurde geprüft, welcher Anteil der Patienten an einer familiären oder sporadischen, sowie ätiologisch an einer idiopathischen, entzündlichen, oder virusinduzierten Form der DCM erkrankt ist. Dies geschieht durch eine umfassende Diagnostik, eine Auswertung von Fragebögen und Stammbäumen zur Familiengeschichte sowie die Untersuchung von Endomyokardbiopsien. Zweiter Meilenstein des Vorhabens ist die molekularbiologische Untersuchung des Blutes von Patienten und Angehörigen innerhalb der identifizierten Familien.
Bisher wurden 314 Patieten mit DCM und 114 Familiennngehörige eingeschlossen, die zugrundeliegenden Ätiologien waren folgendermaßen verteilt:
Mittels DNA-basierter Untersuchungsmethoden wurden zum Teil in Zusammenarbeit mit TP 3 und TP 5 neue Mutation in bestimmten Genen wie CARP, Lamin A/C oder Melusin identifiziert werden. Mittels Mikrochiptechnologie konnten bei Patienten mit DCM eine veränderte Expression von Genen, die an der Entstehung bzw. Regulation von autoimmunen Reaktionen beteiligt sind, sowie gehäuft auftretende Polymorphismen im HLA Klasse II und CTLA4-Gen gezeigt werden.