Prävalenz, Genese und prognostische Relevanz von Beta1-Rezeptor Autoantikörpern bei humanen Myocard-Erkrankungen - Projektbeschreibung
Hintergrund
Jüngere klinische und experimentelle Daten weisen auf eine komplexe humorale Regulation und wichtige Rolle von Autoimmunphänomenen bei der Herzinsuffizienz und besonders bei der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) hin. Vor allem stimulierende Autoantikörper gegen den für die Kontraktion und Relaxation des Herzens wichtigen Beta1-adrenergen Rezeptor (Anti-ß1-Ak) scheinen bei vielen Patienten die Entstehung und den Verlauf der Herzinsuffizienz entscheidend zu beeinflussen. In einem human-analogen Tiermodell konnte kürzlich ein kausaler Zusammenhang zwischen Herzschädigung und stimulierenden Anti-ß1-Ak nachgewiesen werden. Beim Menschen aber sind
die Prävalenz stimulierender Anti-ß1-Ak in Abhängigkeit von Art und Schwere der vorliegenden Myokard-Erkrankung, sowie
die Abfolge der Ereignisse, die zur Entstehung solcher Autoantikörper führen (Genese) bis heute nicht systematisch untersucht.
Weil herzinsuffiziente Patienten meist auch eine Schädigung des humoralen und zellulären Immunsystems aufweisen wird vermutet, dass die Entstehung Rezeptor-spezifischer Autoantikörper Ausdruck einer fehlgeleiteten oder überschiessenden Immunreaktion auf mikrobielle Erreger oder auf freiwerdende nekrotische Myokardbestandteile sein könnte.
Zielsetzung
Ziel des Projekts ist, die Prävalenz von Anti-ß1-Ak nun erstmals an größeren, gut charakterisierten Patientenkollektiven mit Herzinsuffizienz unterschiedlicher Ursache zu untersuchen. Aus dem Vergleich von Ak-Status/Ak-Entwicklung (Titer) und klinischem Verlauf kann dann die prognostische Relevanz von Anti-ß1-Ak abhängig von der zugrundeliegenden Myokard-Erkrankung ermittelt werden.Weiterhin soll geklärt werden, ob es beim Menschen einen Zusammenhang zwischen einem akuten inflammatorischen oder ischämischen Myokardschaden und der Entstehung stimulierender Anti-ß1-Ak gibt (Korrelation von Ausmaß der Myokardschädigung mit Zeitpunkt des Auftretens, Höhe und Verlauf der Ak-Titer).
Umsetzung
Eine eigene kleinere Pilotstudie lieferte erste Hinweise dafür, dass sich Anti-ß1-Ak bei herzinsuffizienten Patienten ungünstig auf die Herzfunktion auswirken. Die 10-Jahres Daten dieser Pilotstudie ergaben, dass Ak-positive Patienten auch ein ca. 3-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko haben. Grundlage für die folgerichtig geplante größere Prävalenzstudie und die Reevaluation der prognostischen Relevanz von Anti-ß1-Ak bilden die in den letzten Jahren mit Hilfe des Kompetenznetzes Herzinsuffizienz am Herz- und Kreislaufzentrum Würzburg eingeschlossen Patienten; diese sollen jedoch im Weiteren gezielt um innerhalb des Kompetenznetzes verfügbare Kollektive erweitert werden. Zur verlässlichen Detektion stimulierender Anti-ß1-Ak wurde eine von uns entwickelte neuartige Methode zur Messung Ak-induzierter Rezeptor-Signale mittels Fluoreszenzresonanz-Energietransfer (FRET) adaptiert. Die FRET-Methode ermöglicht es, auch größere Patientenkollektive zu untersuchen. Die Studie zur Genese von Anti-ß1-Ak nach einem ersten akuten inflammatorischen oder ischämischen Myokardschaden wird in Kooperation mit dem Zentrum für Studienkoordination, Studienmanagement und Biometrie (ZSSB) Leipzig implementiert und soll weitere Netzwerkpartner einschließen.
Mehrwert durch Vernetzung
Ohne die umfangreiche Daten- und Materialbank des Kompetenznetzes Herzinsuffizienz sowie die Biometrie im ZSSB Leipzig wäre das Projekt nicht umsetzbar. Umgekehrt ergibt sich auch für das Kompetenznetz ein erheblicher Mehrwert durch Analyse der in verschiedenen Teilprojekten des Kompetenznetzes gewonnenen Biomaterialien mit einer neuen hochsensitiven, vom TP 6b eingebrachten Autoantikörper-Detektionsmethode. Hier sind projektübergreifend wesentliche pathophysiologische Erkenntnisse zur Kardiomyopathie-Entstehung zu erwarten. Synergieeffekte ergeben sich hier in besonderer Weise mit TP 9a.